Avery's Remarkable Rare Path: A One-in-a-Million Diagnostic Journey
Caitlin Eppes comparte la inspiradora historia del Proyecto Avery, una iniciativa que lleva el nombre de su hija y se dedica a la investigación de su rara variante genética.
Caitlin Eppes (izquierda), madre excepcional, con su hija Avery (derecha).
En agosto de 2017, Caitlin Eppes y su marido, Trey, dieron la bienvenida a su segunda hija, Avery. Poco después, lo que en un principio parecían simples marcas de nacimiento inofensivas en la piel de Avery se convirtieron en los primeros indicios de un complejo proceso médico. Tras un diagnóstico inicial de mancha de vino de Oporto, los síntomas de Avery llevaron a realizar pruebas genéticas. Lo que finalmente se descubrió fue una variante extremadamente rara que dejó a su familia sumida en la incertidumbre, hasta que un encuentro fortuito con un neurólogo cambió el rumbo de su futuro. Lo que la familia Eppes nunca esperó fue un avance único en un millón: encontrar a otra niña con la misma variante extremadamente rara y que, además, increíblemente, se llamaba Avery. Su camino, marcado por la perseverancia, la resiliencia y un pequeño pero increíblemente valioso equipo de especialistas y otros pacientes con enfermedades ultrararas, dio lugar a El Proyecto Avery, un símbolo de esperanza y un catalizador para la investigación pionera en enfermedades raras. La madre de Avery, Caitlin Eppes, habló con Know Rare sobre los notables giros y vueltas de la historia del diagnóstico de Avery y las increíbles probabilidades a las que lograron desafiar para llegar a un avance en su caso.
Know Rare: ¿Cómo empezó el viaje de diagnóstico de Avery?
Caitlin: Avery nació el 18 de agosto de 2017. Es mi segunda hija; su hermano Charlie tiene ocho años y medio. Mi embarazo con Avery transcurrió sin complicaciones, pero al nacer tenía lo que yo creía que eran «mordeduras de cigüeña»: justo en la parte frontal de la frente, en el ojo izquierdo, en la parte posterior de la cabeza y en la nuca. En aquel momento no le di mucha importancia, ya que Charlie también tenía algunas cuando nació. Pero durante la visita de control de las dos semanas, su pediatra me dijo: «Creo que se están oscureciendo; quiero que vayas a ver a un dermatólogo». Ella me conocía bien y me dijo: «No te voy a explicar por qué todavía. Quiero ver qué opinan ellos sin que te pongas demasiado nerviosa».
Al final, el dermatólogo le diagnosticó una mancha de vino de Oporto. En otros pacientes, estas manchas aparecen en una mitad de la cara, pero la de Avery era lo que llamaban una anomalía vascular en la línea media. Después de aproximadamente un mes siguiendo esta línea de diagnóstico, me preguntaba: «¿Qué está pasando? ¿Por qué estamos acudiendo a tantos especialistas?». Acabamos acudiendo a un neurólogo del Boston Children's Hospital especializado en enfermedades relacionadas con las manchas de vino de Oporto. Ese neurólogo creía que podía tener una afección llamada malformación capilar macrocefálica, pero dijo: «Sus síntomas no encajan en los criterios que buscamos». Con el paso del tiempo, Avery estaba muy flácida y muy rígida, y nos dimos cuenta de que tenía un retraso. Nunca gateó, nunca caminó. Fue capaz de sentarse a los 12 meses, pero a los 15 meses perdió esa capacidad: se echaba hacia atrás llorando, casi como si le doliera.
En ese momento, todos empezaron a prestar atención. Nos derivaron a genetistas, quienes nos recomendaron una prueba de exoma completo. Los resultados revelaron una variante de un gen llamado SPTSSA. Nos dijeron que se trataba de «una variante de significado incierto». No se había descrito antes; no tenían constancia de que ninguna otra persona la tuviera. No había estudios sobre esa variante, y los estudios sobre el propio gen eran mínimos. El genetista nos dijo: «Esperen cinco años; veamos si sale alguna información nueva y volveremos a revisarlo».
KR: ¿Cómo se sintió en ese momento, ante tanta incertidumbre?
Avery, en un andador.
Caitlin: Fue muy aterrador y me sentí muy sola. Llevábamos esperando tanto tiempo. Me di cuenta de que muchas otras familias no tienen tanta suerte como nosotros, ni siquiera para obtener una respuesta tan rápido, pero aun así a nosotros nos pareció una eternidad. Y enterarme de que ella era la única fue simplemente aterrador. Había investigado lo suficiente como para empezar a entender este mundo de las enfermedades raras. Me di cuenta de que los niños no siempre tienen la suerte de poder esperar cinco años. Así que eso también me aterrorizaba: ¿y si no averiguamos nada antes de que le pase algo? Empecé a buscar en Google Scholar; me quedaba despierta hasta medianoche con todas esas pestañas abiertas, investigando enfermedades relacionadas para intentar entender y aprender todo lo que pudiera.
Me puse en contacto con gente a través de grupos de apoyo, podcasts... todo lo que se me ocurría... para preguntarles cómo habían empezado a investigar su gen. Pero daba la impresión de que todos ellos ya contaban con comunidades dedicadas a sus enfermedades específicas, y nosotros ni siquiera sabíamos si la variante genética de mi hija era la causa de su enfermedad. Así que me parecía que partíamos con una desventaja enorme respecto a todas las personas con las que había hablado.
KR: ¿Cuál fue el primer avance en el conocimiento de la enfermedad de Avery?
Caitlin: Estábamos en una cita fisiatría para hablar de la rigidez en las piernas. La cita era con un nuevo fisioterapeuta del Hospital General de Massachusetts, y se le ocurrió decir: "He mirado sus resultados genéticos antes de esto. Hay un neurólogo en el MGH que lleva mucho tiempo estudiando esta vía metabólica. Creo que deberías reunirte con él".
Él me presentó a ese neurólogo, que se llamaba Dr. Florian Eichler. Para cuando entré en su consulta, ya había pedido a sus genetistas moleculares que modelaran la variante en levadura, lo que demostró que la variante estaba provocando que Avery produjera un exceso de esfingolípidos. Esa fue la primera vez que alguien pudo decírmelo. Hablamos sobre cómo obtener subvenciones federales y él me explicó que primero teníamos que generar conocimientos y reducir un poco el riesgo de la iniciativa. Así que estaba claro que la investigación tenía que financiarse con fondos privados para obtener suficientes conocimientos y que el NIH se sintiera cómodo concediendo una subvención federal, sobre todo porque solo había un niño con esa variante. Me dijo que necesitábamos modelos en ratones y que íbamos a necesitar el tiempo de un investigador. Acordamos un plan que consistía en pagar los ratones genéticamente modificados y un tercio del tiempo de un investigador postdoctoral, con el objetivo de obtener algunos datos iniciales sobre la genética y ampliar el proyecto a partir de ahí.
Una de las cosas que decidimos fue no esperar a demostrar que la variante es la causa del problema para empezar a buscar un tratamiento. Intentemos hacer las dos cosas a la vez. Nuestros objetivos desde el principio fueron: demostrar que la variante es la causa de sus problemas, desarrollar alternativas de tratamiento (buscamos la terapia génica y la edición genética), hacer las dos cosas al mismo tiempo e intentar avanzar lo más rápido posible. Así empezó el Proyecto Avery.
KR: ¿Cómo fue verte de repente en una situación en la que tenías que entender toda esa información científica avanzada?
Caitlin: La verdad es que todavía me cuesta un poco. En el trabajo, solía encargarme mucho de la gestión de proyectos, así que tenía que hablar con los equipos y recabar los requisitos de los distintos proyectos. Aprendes lo justo para poder hacer las preguntas adecuadas y entender qué significan ciertas palabras para cada uno de esos equipos. Eso también me ayudó en el ámbito científico. Además, se aprende todo mejor cuando es relevante para tus intereses. Como estaba relacionado con Avery, me resultó más fácil entenderlo. Hace poco hice un curso de genética a través del programa de extensión de la Facultad de Medicina de Harvard, que me resultó muy útil. Ahora las cosas tienen mucho más sentido cuando leo investigaciones: entiendo más elementos. Tengo pensado hacer un curso de terapia génica para que, cuando desarrollemos con éxito un tratamiento de terapia génica, sea capaz de entender realmente cómo funciona y los riesgos que conlleva. Sigo sin saber hacer nada de ciencia, pero ahora puedo escuchar lo que se dice y entenderlo mejor.
«Cuentatu historia, repítela y no tengas miedo de hacer la misma pregunta una y otra vez».
KR: ¿Cómo se enteró del otro Avery?
Caitlin: Introducimos la variante de Avery en una base de datos mundial llamada Gene Matcher. Los médicos la utilizan para encontrar a otros colegas interesados en el mismo gen o variante y poder coordinar sus investigaciones. Indicamos que queríamos que nos pusieran en contacto con cualquier persona que tuviera una variante en ese gen; no era necesario que fuera la misma variante.
En junio de 2020, estaba en una pequeña reunión al aire libre con unos amigos. Empezó a llover a cántaros, así que nos refugiamos dentro; cuando volvimos a salir, había un arcoíris doble. Era absolutamente precioso. Al marcharme, miré mi teléfono y vi que tenía una llamada del Dr. Eichler, otra de uno de los médicos del Boston Children's y otra del genetista de Avery. Fue uno de esos momentos en los que se te para el corazón porque piensas: «O son buenas noticias o son malas noticias», y cualquiera de las dos opciones te pone los nervios de punta. Llamé a la mañana siguiente y el Dr. Eichler me dijo: «Hemos encontrado a otra persona con la misma variante. Debido a la HIPAA, no podemos darte su información. Ellos tienen la tuya y esperamos que te llamen». Así que tuvimos que esperar a que se pusieran en contacto con nosotros. Recuerdo que dijo: «La naturaleza nos está susurrando».
Unas semanas más tarde, estaba acostando a los niños y recibí un mensaje de voz de un número que no conocía. Cuando escuché el mensaje, una mujer me dijo: "Hola, soy Corey. Me he enterado por la Red de Enfermedades Sin Diagnosticar de que nuestra hija Avery tiene la misma variante que tu hijo".
Avery (izquierda) y Charlie (derecha), hermanos
Me quedé de piedra. Y sabía que Corey sabía muy poco sobre nosotros, igual que yo sabía muy poco sobre ella. La llamé rápidamente y le dije: «No me lo puedo creer, pero nuestra hija también se llama Avery». En aquel momento, la otra Avery tenía nueve años. Llevaban nueve años buscando un diagnóstico y se habían hecho pruebas de exoma completo cuatro veces, por lo que también considero esto un milagro; creo que la mayoría de las familias solo lo hacen una vez. [Durante su proceso de diagnóstico], la UDN había dicho: «Se trata de una variante de significado incierto. Normalmente, lo ignoraríamos, pero hay otra niña con la misma variante y síntomas similares».
Por fin teníamos una pequeña comunidad. Ya habíamos puesto en marcha el Proyecto Avery, y dio la casualidad de que el segundo hijo también se llamaba Avery, lo que lo hizo mucho más poderoso y asombroso.
KR: ¿Qué tipo de investigaciones ha podido llevar a cabo el Proyecto Avery?
Caitlin: En los últimos tres años, desde que empezamos, el equipo ha adquirido un conocimiento increíble sobre el impacto de la variante en la función del gen y sus implicaciones en los síntomas. Se han dedicado a la edición genética y han logrado crear vectores para la terapia génica, y estaban trabajando en la administración de esos vectores a ratones. Básicamente —y aquí es donde me vendrá bien mi clase de terapia génica— la idea es que la sobreexpresión de versiones del gen que funcionan correctamente anulará al gen que funciona mal y devolverá los niveles de esfingolípidos a la normalidad.
En 2021 también encontraron a una tercera persona que presentaba una variante diferente en el mismo gen. Nuestros médicos han colaborado con él y, gracias a los datos obtenidos de los tres pacientes y a todo su trabajo, pudieron publicar el primer artículo sobre las variantes en Brain Journal —una de las principales revistas de neurología— en enero.
Es realmente emocionante poder decir que en cuatro años, que incluyeron una pandemia mundial, fuimos capaces de definir el cambio funcional en el gen, los síntomas asociados, categorizar los síntomas con una enfermedad (paraplejia espástica hereditaria compleja) y publicar el primer manuscrito sobre la variante genética en una revista médica de renombre, y no solo un artículo generalizado, sino uno que realmente trata sobre nuestra hija y lo que está experimentando.
Ahora podemos trabajar para cambiar la clasificación de la variante de «variante de significado incierto» a «patógena». El equipo está trabajando para presentar los datos necesarios para que eso sea posible. Si cambia la clasificación, eso también supondrá una oportunidad para que se vuelva a contactar con los médicos cuyos pacientes puedan tener esta variante y se les informe de que el diagnóstico de su paciente ha cambiado.
Ahora que ese artículo está ahí fuera, me he dado cuenta de que se hace referencia a él en otras investigaciones. Creo que es un trampolín increíble para la ciencia relacionada con esta variante, salga o no del Proyecto Avery en concreto. Te hace ver que si te lo propones, puedes conseguirlo.
«Miobjetivo para Avery es simplemente que viva la vida más feliz y más independiente que pueda, tal y como ella quiera».
KR: ¿Puede hablarnos de Avery?
La familia Eppes
Caitlin: Avery tiene seis años ahora. Tiene una larga melena pelirroja que le encanta. Usa una silla de ruedas manual y da vueltas en ella cuando quiere cantar y bailar; siempre está haciendo piruetas en nuestra cocina. Está obsesionada con su hermano mayor. Y le encanta la escuela. Está en la guardería del colegio público de nuestra ciudad y sus compañeros son increíbles con ella. La cogen de la mano mientras rueda o le piden que la empuje, y vienen a casa y se maquillan mutuamente. Tiene un sentido del humor divertidísimo, pero a veces también muy negro. Le encantan todos los villanos de Disney, y cuando finge que es una princesa acaba atada por los malos, ¡siempre opta por la vía más oscura! Es muy divertida.
En muchos sentidos, es una niña de seis años muy normal. Creo que, a veces, cuando digo: «Tengo una hija con discapacidad», la gente no se la imagina así cuando se acerca rodando a mi lado. Cada vez que ve a otras personas en silla de ruedas, dice: «¡Están en silla de ruedas como yo!». Y se acerca rápidamente a ellas y les dice: «Me gusta tu silla de ruedas». Está muy orgullosa de quién es. Mi objetivo es simplemente que viva la vida más feliz y más independiente que pueda, de la forma que ella quiera.
KR: Parece una niña increíble. Tiene algún consejo para otros padres que se enfrentan a las primeras fases del diagnóstico de una enfermedad rara?
Caitlin: Yo diría que tres cosas: 1) hazte pruebas genéticas; 2) haz muchas preguntas; y 3) mantén todo organizado.
En relación con las pruebas, si parece que hay confusión relacionada con el diagnóstico y no ha llegado a las pruebas genéticas, obtener que tan pronto como sea posible. Incluso si los resultados no muestran variantes, eso también es una respuesta. Y la ciencia está cambiando todos los días, por lo que puede aprender más y más.
Si hay un componente genético, yo preguntaría si hay algún registro en el que debas inscribirte. También vale la pena preguntar si hay algún proyecto de investigación relacionado con los síntomas en el que pueda ser conveniente participar. Pasó aproximadamente un año desde que nuestro primer neurólogo del Boston Children's introdujo la variante genética de Avery en GeneMatcher y el momento en que su genetista nos lo comentó. Así que haz estas preguntas a todo el mundo, no solo a tu genetista. Hay todo tipo de iniciativas y nunca se sabe de dónde puede venir una buena recomendación.
En el ámbito de las enfermedades raras están sucediendo muchas cosas en lo que respecta a la sensibilización, la recopilación de datos y la investigación. Hay muchas formas de informarse sobre los síntomas, las enfermedades, los tratamientos y las terapias, lo que te permite plantear más preguntas a tus profesionales sanitarios. Sinceramente, Instagram me parece increíblemente útil: puedes buscar hashtags relacionados con síntomas o genes. Intento etiquetar muchas de nuestras historias con los nombres de nuestros genes y los síntomas relacionados. Una cosa que me dijo el Massachusetts General Hospital cuando empezamos con esto fue que los padres en nuestra situación son los más propensos a ser los primeros en ponerse en contacto con otras familias, en lugar de los médicos. Los padres suelen investigar muchísimo. Por eso también existe Know Rare.
Por último, sé que es lo último que te apetece hacer después de unas citas tan agotadoras emocionalmente, pero mantén el orden. Toma notas, guarda los resúmenes de las citas y los números de teléfono, etc. No te acordarás de todo. Cuando estábamos pasando por el proceso de diagnóstico, tenía una hoja de cálculo para cada cita con los puntos clave. Tenía una columna donde anotaba si lo que escuchaba en esa cita coincidía con los comentarios de otras citas. Me ayudó a poder decir: «Vale, esto contradice aquello» o «Esto concuerda con aquello», y así se ponían de relieve más fácilmente los puntos de confusión o de consenso. También fue de gran ayuda poder llevar esa hoja de cálculo impresa a la cita con el médico y decir: «Esto es lo que dijeron todos los demás médicos y que probablemente no se deduzca de su extenso historial. Estas son mis conclusiones clave basadas en las conversaciones que he tenido y en lo que sé».
Implica mucho más trabajo de organización y defensa de los derechos de lo que pensaba, y tuve que ponerme al día en ese sentido. Al principio, recibíamos mucha información que yo no estaba registrando como debía. Excel es mi zona de confort, así que descubrí que llevar un registro de esa manera me hacía sentir cómoda y organizada, y simplemente facilitaba mucho el proceso. Sin embargo, hace poco, un padre de un niño con una enfermedad rara lanzó una página web increíble para ayudar con esto, que utilizo para Avery y mi hijo Charlie, llamada Mejo. Ahora es mi herramienta preferida, en lugar de Excel.
La organización de la información facilita la defensa y, como estoy segura de que todos los lectores saben por muchas experiencias, a veces sólo se trata de persistencia. Es realmente difícil, incluso en una institución tan increíble, confiar en que los médicos sepan todo en lo que están trabajando otros médicos e instituciones. En resumen, yo diría que cuentes tu historia, repítela y no tengas miedo de hacer la misma pregunta una y otra vez.
Para obtener más información sobre The Avery Project y saber cómo colaborar, visita TheAveryProject.com.
Para obtener más información sobre las pruebas genéticas, visita el blog de Know Rare.
