Avery's Remarkable Rare Path: A One-in-a-Million Diagnostic Journey
Caitlin Eppes erzählt die inspirierende Geschichte des „Avery Project“, einer Initiative, die nach ihrer Tochter benannt ist und sich der Erforschung ihrer seltenen genetischen Variante widmet.
Caitlin Eppes (links), seltene Mutter, mit ihrer Tochter Avery (rechts).
Im August 2017 begrüßten Caitlin Eppes und ihr Ehemann Trey ihr zweites Kind, Avery. Kurz darauf wurden die zunächst harmlos erscheinenden Muttermale auf Averys Haut zu den ersten Anzeichen einer komplexen medizinischen Odyssee. Nach einer ersten Diagnose eines Feuermals führten Averys Symptome zu genetischen Tests. Was sich schließlich herausstellte, war eine äußerst seltene Variante, die ihre Familie in Ungewissheit versetzte, bis eine zufällige Begegnung mit einem Neurologen den Verlauf ihrer Zukunft veränderte. Was die Familie Eppes niemals erwartet hätte, war ein Durchbruch, wie er nur einmal in einer Million vorkommt: die Entdeckung eines weiteren Kindes mit derselben extrem seltenen Variante – das zudem, unglaublich genug, ebenfalls Avery hieß. Ihr Weg, geprägt von Beharrlichkeit, Widerstandsfähigkeit und einem kleinen, aber unglaublich wertvollen Team aus Spezialisten und anderen Patienten mit extrem seltenen Erkrankungen, führte zur Gründung von The Avery Project– ein Symbol der Hoffnung und ein Katalysator für bahnbrechende Forschung im Bereich seltener Krankheiten. Averys Mutter Caitlin Eppes sprach mit Know Rare über die bemerkenswerten Wendungen in Averys Diagnosegeschichte und die unglaublichen Widrigkeiten, denen sie trotzten, um einen Durchbruch in ihrem Fall zu erzielen.
Know Rare: Wie begann Averys Weg zur Diagnose?
Caitlin: Avery wurde am 18. August 2017 geboren. Sie ist mein zweites Kind – ihr Bruder Charlie ist achteinhalb Jahre alt. Meine Schwangerschaft mit Avery verlief ziemlich ereignislos, aber nach ihrer Geburt hatte sie etwas, das ich für „Storchbisse“ hielt: direkt auf der Stirn, am linken Auge, am Hinterkopf und im Nacken. Damals habe ich mir nichts dabei gedacht – Charlie hatte bei seiner Geburt auch einige davon. Aber bei unserer zweiwöchigen Vorsorgeuntersuchung sagte ihre Kinderärztin: „Ich glaube, die werden dunkler – ich möchte, dass Sie zu einem Hautarzt gehen.“ Sie kannte mich gut und sagte: „Ich werde Ihnen noch nicht erklären, warum. Ich möchte erst einmal hören, was die anderen dazu sagen, ohne dass Sie sich zu sehr beunruhigen.“
Der Hautarzt stellte schließlich fest, dass sie ein Feuermal hatte. Bei manchen Patienten treten diese auf einer Gesichtshälfte auf, aber bei Avery handelte es sich um eine sogenannte „mittellinienbezogene vaskuläre Anomalie“. Nachdem wir uns etwa einen Monat lang mit dieser Diagnose beschäftigt hatten, fragte ich mich: „Was ist hier los? Warum gehen wir zu so vielen Spezialisten?“ Schließlich gingen wir zu einem Neurologen am Boston Children’s Hospital, der auf Erkrankungen im Zusammenhang mit Feuermalen spezialisiert ist. Dieser Neurologe vermutete, dass sie möglicherweise an einer Erkrankung namens kapilläre Makrozephalie litt, sagte aber: „Ihre Symptome entsprechen nicht den Kriterien, nach denen wir suchen.“ Mit der Zeit wurde Avery sehr schlaff und sehr steif, und wir merkten, dass sie in ihrer Entwicklung zurückblieb. Sie krabbelte nie, sie lief nie. Mit etwa 12 Monaten konnte sie sich aufsetzen, aber mit 15 Monaten verlor sie diese Fähigkeit – sie fiel weinend nach hinten, fast so, als hätte sie Schmerzen.
Von da an wurden alle aufmerksam. Wir wurden an Genetiker überwiesen, die eine Ganzexomsequenzierung empfahlen. Die Ergebnisse zeigten eine Variante eines Gens namens SPTSSA. Man sagte uns, es handele sich um eine „Variante von unklarer Bedeutung“. Sie war zuvor noch nie dokumentiert worden – es gab keine anderen Personen in den Unterlagen, die diese Variante aufwiesen. Es gab keine Forschungsergebnisse zu dieser Variante, und auch zum Gen selbst gab es nur sehr wenige Forschungsergebnisse. Der Genetiker sagte uns: „Wartet fünf Jahre – mal sehen, ob neue Informationen auftauchen, und dann schauen wir nochmal nach.“
KR: Wie hast du dich in diesem Moment gefühlt, angesichts dieser großen Ungewissheit?
Avery, in einem Geh-Trainer
Caitlin: Es war furchtbar beängstigend und einsam. Wir hatten so lange gewartet. Mir wurde klar, dass viele andere Familien nicht so viel Glück haben wie wir, überhaupt so schnell eine Antwort zu bekommen, aber für uns kam es uns trotzdem wie eine Ewigkeit vor. Und zu hören, dass sie die Einzige war, war einfach erschreckend. Ich hatte mich ausreichend informiert, um diese Welt der seltenen Krankheiten langsam zu verstehen. Mir wurde klar, dass Kinder nicht immer das Glück haben, fünf Jahre warten zu können. Das machte mir ebenfalls Angst – der Gedanke: Was, wenn wir nichts herausfinden, bevor ihr etwas zustößt? Ich fing an, Google Scholar zu durchforsten – ich saß bis Mitternacht mit all diesen geöffneten Tabs da und recherchierte nach verwandten Krankheiten, um so viel wie möglich zu verstehen und zu lernen.
Ich habe mich über Selbsthilfegruppen, Podcasts – einfach alles, was mir einfiel – an Menschen gewandt, um zu erfahren, wie sie mit ihrer Genforschung begonnen hatten. Aber es schien, als hätten sie alle bereits Gemeinschaften für ihre jeweiligen Krankheiten, und wir wussten noch nicht einmal, ob ihre Genvariante die Ursache für ihre Krankheit war. Es kam mir also so vor, als würden wir mit einem riesigen Rückstand gegenüber allen anderen starten, mit denen ich gesprochen hatte.
KR: Was war der erste Durchbruch, um mehr über Averys Erkrankung zu erfahren?
Caitlin: Wir waren bei einem Termin in der Physiatrie, um über die Steifheit in ihren Beinen zu sprechen. Der Termin fand bei einem neuen Physiatristen am Massachusetts General Hospital statt, und er sagte zufällig: „Ich habe mir zuvor ihre genetischen Befunde angesehen. Es gibt einen Neurologen am MGH, der diesen Stoffwechselweg schon sehr lange erforscht. Ich denke, Sie sollten sich mit ihm treffen.“
Er stellte ihn jenem Neurologen vor, der Dr. Florian Eichler. Als ich sein Büro betrat, hatte er bereits seine Molekulargenetiker beauftragt, die Variante in Hefe zu modellieren, was zeigte, dass die Variante dazu führte, dass Avery zu viele Sphingolipide produzierte. Das war das erste Mal, dass mir jemand das sagen konnte. Wir besprachen, wie wir Bundeszuschüsse erhalten könnten, und er erklärte mir, dass wir zunächst Erkenntnisse gewinnen und das Risiko des Vorhabens etwas mindern müssten. Es war also klar, dass die Forschung privat finanziert werden musste, um genügend Erkenntnisse zu gewinnen, damit das NIH bereit wäre, einen Bundeszuschuss zu gewähren, zumal es nur ein einziges Kind mit dieser Variante gab. Er sagte mir, dass wir Mausmodelle bräuchten und dass wir die Arbeitszeit eines Forschers benötigen würden. Wir einigten uns auf einen Plan, der die Kosten für die genetisch veränderten Mäuse und ein Drittel der Arbeitszeit eines Postdoktoranden umfasste, mit dem Ziel, erste Erkenntnisse über die Genetik zu gewinnen und von dort aus weiterzuentwickeln.
Wir haben unter anderem beschlossen, nicht erst den Nachweis abzuwarten, dass die Genvariante die Ursache des Problems ist, bevor wir versuchen, eine Behandlungsmethode zu finden. Wir wollen beides gleichzeitig angehen. Unsere Ziele waren von Anfang an: zu beweisen, dass die Genvariante die Ursache für ihre Probleme ist, Behandlungsalternativen zu entwickeln (wir verfolgten die Wege der Gentherapie und der Genbearbeitung), beides gleichzeitig voranzutreiben und einfach so schnell wie möglich voranzukommen. Das war der Beginn des Avery-Projekts.
KR: Wie war es, plötzlich in eine Situation zu geraten, in der Sie all diese komplexen wissenschaftlichen Informationen verstehen mussten?
Caitlin: Ehrlich gesagt habe ich immer noch Schwierigkeiten damit. In meinem Beruf habe ich früher viel im Projektmanagement gearbeitet, daher musste ich mit Teams sprechen und die Anforderungen für verschiedene Projekte herausfinden. Man lernt gerade so viel, dass man die richtigen Fragen stellen und verstehen kann, was bestimmte Begriffe für jedes dieser Teams bedeuten. Das hat mir auch im wissenschaftlichen Kontext geholfen. Außerdem lernt man alles besser, wenn es für die eigenen Interessen relevant ist. Da es mit Avery zu tun hatte, hat es einfach besser geklickt. Ich habe kürzlich einen Genetik-Kurs im Rahmen des Weiterbildungsprogramms der Harvard Medical School belegt, was super hilfreich war. Wenn ich jetzt Forschungsberichte lese, ergibt vieles viel mehr Sinn – ich verstehe mehr Zusammenhänge. Ich habe vor, einen Kurs in Gentherapie zu belegen, damit ich, wenn wir erfolgreich eine gentherapeutische Behandlung entwickeln, wirklich verstehen kann, wie sie funktioniert und welche Risiken damit verbunden sind. Ich kann zwar immer noch nichts von der Wissenschaft selbst umsetzen, aber jetzt kann ich den wissenschaftlichen Erklärungen zuhören und sie besser verstehen.
„Erzähledeine Geschichte – wiederhole sie, und hab keine Angst, dieselbe Frage immer und immer wieder zu stellen.“
KR: Wie hast du von der anderen Avery erfahren?
Caitlin: Wir haben Averys Genvariante in eine globale Datenbank namens Gene Matcher eingegeben. Diese wird von Ärzten genutzt, um andere Ärzte zu finden, die sich für dasselbe Gen oder dieselbe Variante interessieren, und um ihre Forschungsergebnisse miteinander zu verknüpfen. Wir haben angegeben, dass wir mit jedem abgeglichen werden möchten, der eine Variante in diesem Gen aufweist – es musste nicht unbedingt dieselbe Variante sein.
Im Juni 2020 war ich mit ein paar Freunden bei einer kleinen Veranstaltung im Freien. Es begann zu stürmen, also suchten wir drinnen Schutz – als wir wieder nach draußen kamen, war dort ein doppelter Regenbogen zu sehen. Er war einfach wunderschön. Als ich ging, schaute ich auf mein Handy und sah, dass ich einen Anruf von Dr. Eichler, einen von einem der Ärzte am Boston Children’s Hospital und einen von Averys Genetikerin hatte. Es war einer dieser Momente, in denen das Herz einfach stehen bleibt, weil man denkt: Das sind entweder großartige oder schreckliche Neuigkeiten – und beides ist nervenaufreibend. Am nächsten Morgen rief ich zurück, und Dr. Eichler sagte: „Wir haben eine weitere Person mit derselben Variante gefunden. Aufgrund der HIPAA-Vorschriften können wir Ihnen deren Daten nicht geben. Sie haben Ihre Daten, und wir hoffen, dass sie Sie anrufen.“ Also mussten wir einfach darauf warten, dass sie sich melden. Ich erinnere mich, wie er sagte: „Die Natur flüstert uns zu.“
Ein paar Wochen später brachte ich gerade die Kinder ins Bett, als ich eine Voicemail von einer mir unbekannten Nummer erhielt. Als ich mir die Nachricht anhörte, sagte eine Frau: „Hallo, hier ist Corey. Ich habe vom Undiagnosed Disease Network erfahren, dass unsere Tochter Avery dieselbe Variante hat wie Ihr Kind.“
Avery (links) und Charlie (rechts), Geschwister
Ich war völlig sprachlos. Und mir war klar, dass Corey nur sehr wenig über uns wusste, genauso wie ich nur sehr wenig über sie wusste. Ich rief sie sofort zurück und sagte: „Ich kann es kaum glauben, aber unsere Tochter heißt auch Avery.“ Zu diesem Zeitpunkt war die andere Avery neun Jahre alt. Sie hatten eine neunjährige Diagnosereise hinter sich und viermal einen Ganzexom-Test durchgeführt, weshalb ich dies auch als Wunder betrachte – ich glaube, die meisten Familien machen das wirklich nur einmal. [Während ihrer Diagnoseerfahrung] hatte das UDN gesagt: „Dies ist eine Variante von unklarer Bedeutung. Normalerweise würden wir dies ignorieren, aber es gibt da draußen ein anderes Kind mit derselben Variante und ähnlichen Symptomen.“
Endlich hatten wir eine kleine Gemeinschaft. Wir hatten bereits das „Avery-Projekt“ ins Leben gerufen, und wie es der Zufall so wollte, hieß auch das zweite Kind Avery, was das Ganze noch viel beeindruckender und wunderbarer machte.
KR: Welche Art von Forschungsarbeiten konnte das Avery-Projekt durchführen?
Caitlin: In den letzten drei Jahren seit unseren Anfängen hat das Team ein unglaubliches Verständnis dafür entwickelt, wie sich die Variante auf die Genfunktion auswirkt und welche Auswirkungen dies auf die Symptome hat. Sie haben sich mit Genbearbeitung beschäftigt und konnten Vektoren für die Gentherapie entwickeln; außerdem arbeiteten sie daran, diese Vektoren für die Gentherapie an Mäusen zu verabreichen. Im Grunde genommen – und hier kommt mein Kurs zur Gentherapie ins Spiel – geht man davon aus, dass die Überexpression ordnungsgemäß funktionierender Versionen des Gens das fehlerhaft funktionierende Gen außer Kraft setzt und die Sphingolipidwerte wieder auf ein normales Niveau bringt.
Im Jahr 2021 fanden sie zudem eine dritte Person, die eine andere Variante desselben Gens aufwies. Unsere Ärzte haben mit ihm zusammengearbeitet, und dank der Erkenntnisse aus den Fällen dieser drei Patienten und all ihrer Arbeit konnten sie die erste Arbeit über die Varianten im Januar im Brain Journal zu veröffentlichen – einer der führenden Fachzeitschriften für Neurologie.
Es ist wirklich aufregend, sagen zu können, dass es uns innerhalb von vier Jahren – in denen auch eine weltweite Pandemie stattfand – gelungen ist, die funktionelle Veränderung im Gen und die damit verbundenen Symptome zu identifizieren, die Symptome einer Krankheit (komplexe hereditäre spastische Paraplegie) zuzuordnen und den ersten Artikel über die genetische Variante in einer renommierten medizinischen Fachzeitschrift zu veröffentlichen – und zwar nicht nur einen allgemeinen Artikel, sondern einen, der tatsächlich von unserem Kind handelt und davon, was es durchmacht.
Nun können wir daran arbeiten, die Einstufung der Variante von „Variante mit unklarer Bedeutung“ in „pathogen“ zu ändern. Das Team arbeitet daran, die dafür erforderlichen Daten einzureichen. Sollte sich die Einstufung ändern, bietet dies Ärzten, deren Patienten möglicherweise diese Variante aufweisen, die Möglichkeit, erneut kontaktiert zu werden und darüber informiert zu werden, dass sich die Diagnose ihres Patienten geändert hat.
Seit dieser Artikel veröffentlicht wurde, ist mir aufgefallen, dass er in anderen Forschungsarbeiten zitiert wird. Ich finde, er ist ein hervorragender Ausgangspunkt für die wissenschaftliche Arbeit zu dieser Variante – ganz gleich, ob diese nun ausschließlich aus dem Avery-Projekt hervorgeht oder nicht. Das zeigt einem, dass man alles schaffen kann, wenn man sich nur darauf konzentriert.
„MeinZiel für Avery ist es einfach, dass sie ein möglichst glückliches und unabhängiges Leben führt, ganz so, wie sie es sich wünscht.“
KR: Kannst du uns etwas über Avery erzählen?
Die Familie Eppes
Caitlin: Avery ist jetzt sechs Jahre alt. Sie hat langes rotes Haar, das sie liebt. Sie fährt einen manuellen Rollstuhl und saust darin herum, wenn sie singen und tanzen möchte – in unserer Küche dreht sie ständig ihre Runden. Sie ist ganz vernarrt in ihren älteren Bruder. Und sie liebt die Schule. Sie besucht den Kindergarten an der öffentlichen Schule in unserer Stadt, und ihre Mitschüler gehen unglaublich nett mit ihr um. Sie halten ihr die Hand, während sie sich selbst fortbewegt, oder sie fragen, ob sie sie schieben dürfen, und sie kommen zu uns nach Hause und schminken sich gegenseitig. Sie hat einen urkomischen, aber manchmal auch sehr schwarzen Humor. Sie liebt alle Disney-Bösewichte, und wenn sie so tut, als wäre sie eine Prinzessin, endet das damit, dass sie von den Bösewichten gefesselt wird – sie schlägt immer irgendwie den düstereren Weg ein! Sie ist ein echter Wirbelwind.
In vielerlei Hinsicht ist sie ein ganz normales sechsjähriges Mädchen. Ich glaube, wenn ich sage: „Ich habe ein behindertes Kind“, erwarten die Leute manchmal etwas anderes, wenn sie dann neben mir herrollt. Immer wenn sie andere Menschen im Rollstuhl sieht, sagt sie: „Die sitzen auch im Rollstuhl, genau wie ich!“ Und dann rollt sie direkt auf sie zu und sagt: „Dein Rollstuhl gefällt mir.“ Sie ist so stolz darauf, wer sie ist. Mein Ziel ist es einfach, dass sie ein möglichst glückliches und unabhängiges Leben führt, ganz so, wie sie es sich wünscht.
KR: Sie klingt nach einem unglaublichen Kind. Haben Sie irgendwelche Ratschläge für andere Eltern, die sich in der Anfangsphase der Diagnose einer seltenen Krankheit befinden?
Caitlin: Ich würde sagen, drei Dinge: 1) Lass einen Gentest machen; 2) stell viele Fragen; und 3) behalte den Überblick.
Was die Untersuchungen angeht: Wenn es den Anschein hat, dass Unklarheiten bezüglich der Diagnose bestehen, und Sie noch keine genetischen Tests durchgeführt haben, sollten Sie diese so schnell wie möglich durchführen lassen. Selbst wenn die Ergebnisse keine Varianten zeigen – auch das ist eine Antwort. Und da sich die wissenschaftlichen Erkenntnisse täglich weiterentwickeln, können Sie immer mehr darüber erfahren.
Falls eine genetische Komponente vorliegt, würde ich fragen, ob es Register gibt, in die Sie sich eintragen sollten. Es lohnt sich auch zu fragen, ob es Forschungsprojekte zu den Symptomen gibt, an denen Sie sich beteiligen könnten. Es verging etwa ein Jahr, bis unser erster Neurologe am Boston Children’s Hospital Averys genetische Variante in GeneMatcher und dem Zeitpunkt, als ihr Genetiker dies mit uns besprochen hat. Stellen Sie diese Fragen also jedem – nicht nur Ihrem Genetiker. Es gibt alle möglichen Initiativen, und man weiß nie, woher eine gute Empfehlung kommt.
Im Bereich der seltenen Krankheiten tut sich derzeit so viel in Bezug auf Aufklärung, Datenerhebung und Forschung. Es gibt viele Möglichkeiten, sich über Symptome, Krankheiten, Behandlungen und Therapien zu informieren, damit man seinen Ärzten gezieltere Fragen stellen kann. Ehrlich gesagt finde ich Instagram unglaublich hilfreich – man kann nach Hashtags suchen, die sich auf Symptome oder Gene beziehen. Ich versuche, viele unserer Stories mit den Namen unserer Gene und den damit verbundenen Symptomen zu versehen. Eine Sache, die mir das Massachusetts General Hospital sagte, als wir damit anfingen, war, dass Eltern in unserer Situation am ehesten als Erste Kontakt zu anderen Familien aufnehmen, im Gegensatz zu den Ärzten. Eltern recherchieren oft sehr viel. Das ist auch der Grund, warum es Know Rare gibt.
Ich weiß, dass es das Letzte ist, worauf man nach emotional anstrengenden Terminen Lust hat, aber bleib organisiert. Mach dir Notizen, speichere Terminzusammenfassungen und Telefonnummern usw. Du wirst dich nicht an alles erinnern können. Als wir auf der Suche nach einer Diagnose waren, hatte ich für jeden Termin eine Tabelle mit den wichtigsten Punkten. Ich hatte eine Spalte, in der ich notierte, ob das, was ich bei diesem Termin hörte, mit den Aussagen aus anderen Terminen übereinstimmte. Das half mir zu sagen: „Okay, das widerspricht dem“ oder „Das stimmt mit dem überein“ – und es machte Bereiche, in denen Unklarheit herrschte oder Einigkeit bestand, leichter erkennbar. Es war auch äußerst hilfreich, diese ausgedruckte Tabelle zum Arzttermin mitzunehmen und zu sagen: „Hier steht, was alle anderen Ärzte gesagt haben – Informationen, die Sie wahrscheinlich nicht aus ihrer umfangreichen Krankenakte entnehmen können. Das sind meine wichtigsten Erkenntnisse, basierend auf den Gesprächen, die ich geführt habe, und dem, was ich weiß.“
Es geht dabei um viel mehr Organisation und Interessenvertretung, als mir bewusst war, und in dieser Hinsicht musste ich erst einmal aufholen. Am Anfang erhielten wir viele Informationen, die ich nicht richtig erfasst habe. Excel ist mein Spezialgebiet, daher habe ich festgestellt, dass ich mich mit dieser Art der Erfassung sicher und gut organisiert fühlte und es den Prozess einfach viel einfacher machte. Vor kurzem hat jedoch ein Vater eines Kindes mit einer seltenen Krankheit eine tolle Website ins Leben gerufen, die dabei hilft und die ich für Avery und meinen Sohn Charlie nutze: Mejo. Das ist jetzt meine erste Wahl, statt Excel.
Eine gute Organisation der Informationen erleichtert die Interessenvertretung, und wie sicherlich jeder Leser aus eigener Erfahrung weiß, kommt es manchmal einfach nur auf Beharrlichkeit an. Es ist wirklich schwer, selbst an einer so hervorragenden Einrichtung darauf zu vertrauen, dass Ärzte über alles Bescheid wissen, woran andere Ärzte und Einrichtungen gerade arbeiten. Kurz gesagt würde ich also einfach raten: Erzählen Sie Ihre Geschichte – wiederholen Sie sie, und scheuen Sie sich nicht, dieselbe Frage immer und immer wieder zu stellen.
Um mehr über das Avery-Projekt zu erfahren und zu erfahren, wie Sie es unterstützen können, besuchen Sie TheAveryProject.com.
Um mehr über Gentests zu erfahren, besuchen Sie den Blog von Know Rare.
