Avery's Remarkable Rare Path: A One-in-a-Million Diagnostic Journey
Caitlin Eppes condivide la storia ispiratrice del Progetto Avery, un'iniziativa che prende il nome da sua figlia e che è dedicata alla ricerca sulla sua rara variante genetica.
Caitlin Eppes (a sinistra), madre rara, con sua figlia Avery (a destra).
Nell'agosto 2017, Caitlin Eppes e suo marito Trey hanno dato il benvenuto alla loro seconda figlia, Avery. Poco dopo, quelle che inizialmente sembravano innocue voglie sulla pelle di Avery sono diventate i primi indicatori di un complesso percorso medico. Dopo una diagnosi iniziale di macchia di vino porto, i sintomi di Avery hanno portato a eseguire dei test genetici. Ciò che è stato rivelato alla fine era una variante estremamente rara che ha lasciato la sua famiglia in un regno di incertezza, fino a quando un incontro fortuito con un neurologo ha cambiato il corso del loro futuro. Ciò che la famiglia Eppes non si sarebbe mai aspettata era una svolta incredibile: trovare un altro bambino con la stessa variante estremamente rara, che incredibilmente si chiamava anche lui Avery. Il loro percorso, caratterizzato da perseveranza, resilienza e un piccolo ma incredibilmente prezioso team di specialisti e altri pazienti affetti da malattie ultra-rare, ha dato origine al The Avery Project, un simbolo di speranza e un catalizzatore per la ricerca pionieristica sulle malattie rare. La madre di Avery, Caitlin Eppes, ha raccontato a Know Rare i notevoli colpi di scena della storia diagnostica di Avery e le incredibili probabilità che sono riusciti a sfidare per arrivare a una svolta nel suo caso.
Know Rare: come è iniziato il percorso diagnostico di Avery?
Caitlin: Avery è nata il 18 agosto 2017. È la mia seconda figlia: suo fratello Charlie ha otto anni e mezzo. La mia gravidanza con Avery è stata piuttosto tranquilla, ma dopo la nascita ha sviluppato quelli che pensavo fossero segni di stork bites: proprio sulla fronte, sull'occhio sinistro, sulla nuca e sulla parte posteriore della testa. All'epoca non ci ho dato molto peso: anche Charlie ne aveva alcuni quando è nato. Ma durante la visita di controllo delle due settimane, la pediatra ha detto: "Mi sembra che stiano diventando più scuri, vorrei che andaste da un dermatologo". Mi conosceva bene e ha aggiunto: "Non vi spiego ancora il perché. Vorrei sentire il parere dei medici senza che vi agitiate troppo".
Il dermatologo alla fine le diagnosticò una macchia di vino porto. In alcuni altri pazienti, queste macchie compaiono su una metà del viso, ma quella di Avery era quella che chiamavano un'anomalia vascolare della linea mediana. Dopo circa un mese di diagnosi, mi sono chiesta: "Cosa sta succedendo? Perché stiamo consultando così tanti specialisti?". Alla fine siamo andati da un neurologo del Boston Children's Hospital specializzato in malattie correlate alle macchie di vino porto. Quel neurologo riteneva che potesse soffrire di una condizione chiamata macrocefalia con malformazione capillare, ma ha detto: "I suoi sintomi non corrispondono ai criteri che cerchiamo". Con il passare del tempo, Avery era molto floscia e molto rigida, e ci siamo resi conto che era in ritardo. Non ha mai gattonato, non ha mai camminato. È riuscita a stare seduta a circa 12 mesi, ma a 15 mesi ha perso questa capacità: cadeva all'indietro piangendo, quasi come se provasse dolore.
A quel punto, tutti hanno iniziato a prestare attenzione. Siamo stati inviati da dei genetisti che ci hanno consigliato di eseguire un test dell'esoma completo. I risultati hanno evidenziato una variante di un gene chiamato SPTSSA. Ci hanno detto che si trattava di "una variante di significato incerto". Non era mai stata segnalata prima: non avevano registrato nessun altro caso di persone che ne fossero affette. Non c'erano ricerche su quella variante e le ricerche sul gene stesso erano minime. Il genetista ci ha detto: "Aspettate cinque anni, vediamo se emergono nuove informazioni e poi ricontrolliamo".
KR: Come si sentiva a quel punto, di fronte a tanta incertezza?
Avery, con un deambulatore
Caitlin: È stato davvero spaventoso e ci siamo sentiti molto soli. Abbiamo aspettato così a lungo. Mi sono resa conto che molte altre famiglie non sono fortunate come noi, che abbiamo ricevuto una risposta così rapidamente, ma per noi è stato comunque un periodo molto lungo. E sapere che lei era l'unica era semplicemente terrificante. Avevo fatto abbastanza ricerche per iniziare a capire questo mondo delle malattie rare. Mi sono resa conto che i bambini non sempre hanno la fortuna di poter aspettare cinque anni. Anche questo mi terrorizzava: e se non avessimo scoperto nulla prima che le succedesse qualcosa? Ho iniziato a setacciare Google Scholar: stavo sveglia fino a mezzanotte con tutte queste schede aperte, cercando malattie correlate per cercare di capire e imparare il più possibile.
Ho contattato persone tramite gruppi di sostegno, podcast e qualsiasi altro mezzo mi venisse in mente per chiedere loro come avevano iniziato la ricerca genetica. Ma sembrava che tutti avessero già delle comunità dedicate alle loro specifiche malattie, e noi non sapevamo nemmeno se la variante fosse la causa della sua malattia. Quindi mi sembrava che fossimo molto indietro rispetto a tutti quelli con cui avevo parlato.
KR: Qual è stato il primo passo avanti nel conoscere meglio la condizione di Avery?
Caitlin: Eravamo a una visita fisiatrica per parlare della rigidità delle gambe. L'appuntamento era con un nuovo fisiatra del Massachusetts General Hospital e lui mi disse: "Ho guardato i suoi risultati genetici prima di questo. C'è un neurologo al MGH che ha studiato questa via metabolica per molto tempo. Penso che dovresti incontrarlo".
Mi presentò quel neurologo, che si chiamava Dr. Florian Eichler. Quando entrai nel suo ufficio, aveva già chiesto ai suoi genetisti molecolari di modellare la variante nel lievito, dimostrando che era proprio quella a causare la sovrapproduzione di sfingolipidi in Avery. Era la prima volta che qualcuno riusciva a darmi una risposta. Discutemmo su come ottenere sovvenzioni federali e lui mi spiegò che dovevamo prima acquisire conoscenze e ridurre un po' i rischi dell'impresa. Era quindi chiaro che la ricerca doveva essere finanziata con fondi privati per acquisire conoscenze sufficienti affinché il NIH fosse disposto a concedere una sovvenzione federale, soprattutto perché c'era un solo bambino con quella variante. Mi disse che avevamo bisogno di modelli murini e che avremmo avuto bisogno del tempo di un ricercatore. Abbiamo concordato un piano che prevedeva il pagamento dei topi geneticamente modificati e un terzo del tempo di un ricercatore post-dottorato, con l'obiettivo di ottenere alcune informazioni iniziali sulla genetica e partire da lì per ampliare la ricerca.
Una delle cose che abbiamo deciso è stata: non aspettiamo di dimostrare che la variante è la causa del problema prima di iniziare a cercare un trattamento. Cerchiamo di fare entrambe le cose contemporaneamente. I nostri obiettivi fin dall'inizio erano: dimostrare che la variante è la causa dei suoi problemi, sviluppare alternative per un trattamento (abbiamo perseguito la terapia genica e l'editing genetico), fare entrambe le cose allo stesso tempo e cercare di andare avanti il più velocemente possibile. Questo è stato l'inizio del Progetto Avery.
KR: Com'è stato trovarsi improvvisamente nella posizione di dover comprendere tutte queste informazioni scientifiche avanzate?
Caitlin: Onestamente, faccio ancora fatica. Per lavoro, mi occupavo molto di gestione dei progetti, quindi dovevo parlare con i team e raccogliere i requisiti per i diversi progetti. Si impara quanto basta per poter porre le domande giuste e capire cosa significano certe parole per ciascuno di quei team. Questo mi è stato utile anche in ambito scientifico. Inoltre, si impara meglio quando si tratta di argomenti che interessano. Dato che era legato ad Avery, mi è risultato più facile. Recentemente ho seguito un corso di genetica presso la Harvard Medical School, che mi è stato molto utile. Ora, quando leggo una ricerca, le cose hanno molto più senso: capisco più elementi. Ho intenzione di seguire un corso di terapia genica, così quando svilupperemo con successo un trattamento di terapia genica sarò in grado di capire davvero come funziona e quali sono i rischi. Non sono ancora in grado di fare scienza, ma ora posso ascoltare la scienza e capirla meglio.
“Raccontala tua storia, ripeti e non aver paura di fare sempre la stessa domanda.”
KR: Come ha scoperto l'altra Avery?
Caitlin: Abbiamo inserito la variante di Avery in un database globale chiamato Gene Matcher. Viene utilizzato dai medici per trovare altri medici interessati allo stesso gene o alla stessa variante e per poter mettere in contatto le loro ricerche. Abbiamo detto che volevamo essere abbinati a chiunque avesse una variante all'interno del gene, non era necessario che fosse la stessa variante.
Nel giugno del 2020, ero a una piccola riunione all'aperto con alcuni amici. Ha iniziato a piovere forte, quindi ci siamo rifugiati all'interno e, quando siamo tornati fuori, c'era un doppio arcobaleno. Era assolutamente stupendo. Quando me ne sono andato, ho guardato il mio telefono e ho visto che avevo una chiamata dal dottor Eichler, una chiamata da uno dei medici del Boston Children's e una chiamata dal genetista di Avery. È stato uno di quei momenti in cui il cuore ti si ferma perché pensi che si tratti di una notizia fantastica o terribile, e in entrambi i casi è snervante. Ho richiamato la mattina dopo e il dottor Eichler mi ha detto: "Abbiamo trovato un'altra persona con la stessa variante. A causa dell'HIPAA, non possiamo fornirti le sue informazioni. Loro hanno le tue informazioni e speriamo che ti chiamino". Quindi non ci restava che aspettare che ci contattassero. Ricordo che disse: "La natura ci sta sussurrando qualcosa".
Qualche settimana dopo, mentre mettevo a letto i bambini, ricevetti un messaggio vocale da un numero che non conoscevo. Quando ho ascoltato il messaggio, una donna mi ha detto: "Ciao, sono Corey. Ho saputo dalla Rete delle malattie non diagnosticate che nostra figlia Avery ha la stessa variante di vostro figlio".
Avery (a sinistra) e Charlie (a destra), fratelli
Ero sbalordita. Sapevo che Corey sapeva molto poco di noi, proprio come io sapevo molto poco di lei. L'ho richiamata freneticamente e le ho detto: "Non riesco a crederci, ma anche nostra figlia si chiama Avery". All'epoca, l'altra Avery aveva nove anni. Avevano affrontato un percorso diagnostico durato nove anni e avevano effettuato quattro volte il test dell'esoma completo, motivo per cui anch'io lo considero un miracolo: penso che la maggior parte delle famiglie lo faccia solo una volta. [Durante il loro percorso diagnostico], l'UDN aveva detto: "Si tratta di una variante di significato incerto. Di solito la ignoreremmo, ma c'è un altro bambino con la stessa variante e sintomi simili".
Finalmente avevamo una piccola comunità. Avevamo già avviato il Progetto Avery e il caso ha voluto che anche il secondo figlio si chiamasse Avery, il che ha reso il tutto ancora più potente e sorprendente.
KR: Che tipo di ricerca ha potuto intraprendere il Progetto Avery?
Caitlin: Negli ultimi tre anni, da quando abbiamo iniziato, il team ha acquisito una comprensione incredibile dell'impatto della variante sulla funzione genica e sulle implicazioni dei sintomi. Hanno perseguito la modifica genetica e sono stati in grado di costruire vettori per la terapia genica, e stavano lavorando alla somministrazione dei vettori per la terapia genica ai topi. In sostanza, ed è qui che la mia lezione di terapia genica tornerà utile, la prospettiva è che la sovraespressione di versioni correttamente funzionanti del gene sovrascriverà il gene malfunzionante e riporterà i livelli di sfingolipidi alla normalità.
Nel 2021 hanno anche trovato una terza persona che presentava una variante diversa nello stesso gene. I nostri medici hanno collaborato con lui e, grazie alle informazioni fornite dai tre pazienti e al loro lavoro, sono riusciti a pubblicare il primo articolo sulle varianti nel Brain Journal, una delle principali riviste di neurologia, nel mese di gennaio.
È davvero emozionante poter dire che in quattro anni, durante i quali si è verificata una pandemia globale, siamo riusciti a definire la variazione funzionale del gene, i sintomi associati, a classificare i sintomi con una malattia (paraplegia spastica ereditaria complessa) e a pubblicare il primo manoscritto sulla variante genetica in una rinomata rivista medica - e non solo un articolo generalizzato, ma uno che riguarda effettivamente la nostra bambina e ciò che sta vivendo.
Ora possiamo lavorare per cambiare la designazione della variante da "variante di significato incerto" a "patogena". Il team sta lavorando per presentare i dati necessari affinché ciò avvenga. Se la designazione cambia, allora questa sarà anche un'occasione per ricontattare i medici con pazienti che potrebbero avere questa variante e comunicare loro che la diagnosi dei loro pazienti è cambiata.
Ora che quell'articolo è stato pubblicato, ho notato che viene citato in altre ricerche. Ritengo che sia un trampolino di lancio straordinario per la scienza legata a questa variante, che sia o meno frutto del Progetto Avery. Fa capire che se ci si mette d'impegno, si può fare.
"Il mioobiettivo per Avery è semplicemente che lei viva la vita più felice e indipendente possibile, nel modo che desidera."
KR: Può parlarci di Avery?
La famiglia Eppes
Caitlin: Avery ha sei anni. Ha lunghi capelli rossi, che adora. Usa una sedia a rotelle manuale e si agita su di essa quando vuole cantare e ballare: fa sempre le piroette nella nostra cucina. È ossessionata dal fratello maggiore. E adora la scuola. Frequenta l'asilo nella scuola pubblica della nostra città e i suoi compagni sono incredibili con lei. Le tengono la mano mentre si rotola o le chiedono di spingerla, vengono a casa nostra e si truccano a vicenda. Ha un senso dell'umorismo esilarante ma a volte anche molto cupo. Adora tutti i cattivi della Disney e quando fa finta di essere una principessa finisce con l'essere legata dai cattivi: sceglie sempre la via più oscura! È uno spasso.
Per molti versi è una bambina di sei anni come tante altre. A volte, quando dico "ho una figlia disabile", penso che le persone non si aspettino di vederla quando arriva accanto a me sulla sua sedia a rotelle. Ogni volta che vede altre persone sulla sedia a rotelle, dice: "Sono sulla sedia a rotelle come me!" E si avvicina subito a loro dicendo: "Mi piace la tua sedia a rotelle". È così orgogliosa di ciò che è. Il mio obiettivo è semplicemente che lei viva la vita più felice e indipendente possibile, nel modo che desidera.
KR: Sembra una bambina incredibile. Ha qualche consiglio da dare ad altri genitori che devono affrontare le prime fasi della diagnosi di una malattia rara?
Caitlin: Direi tre cose: 1) sottoponiti al test genetico; 2) fai molte domande; e 3) sii organizzata.
Per quanto riguarda i test, se sembra che ci sia confusione in merito alla diagnosi e non si è ancora arrivati al test genetico, è bene farlo il prima possibile. Anche se i risultati non mostrano varianti, anche questa è una risposta. E la scienza cambia ogni giorno, per cui si può imparare sempre di più.
Se esiste una componente genetica, chiederei se ci sono registri a cui è opportuno iscriversi. Vale anche la pena chiedere se ci sono iniziative di ricerca relative ai sintomi a cui potrebbe essere utile partecipare. È passato circa un anno da quando il nostro primo neurologo al Boston Children's ha inserito la variante genetica di Avery nel GeneMatcher e quando il suo genetista ne ha discusso con noi. Quindi ponete queste domande a tutti, non solo al vostro genetista. Esistono iniziative di ogni tipo e non si può mai sapere da dove arriverà un ottimo riferimento.
Nel campo delle malattie rare stanno avvenendo molti cambiamenti in termini di sensibilizzazione, raccolta dati e ricerca. Esistono molti modi per informarsi sui sintomi, sulle malattie, sui trattamenti e sulle terapie, che consentono di porre più domande ai propri medici. Onestamente, trovo Instagram incredibilmente utile: è possibile cercare hashtag relativi ai sintomi o ai geni. Cerco di taggare molte delle nostre storie con i nomi dei nostri geni e dei sintomi correlati. Una cosa che il Massachusetts General Hospital mi ha detto quando abbiamo iniziato questo percorso è che i genitori nella nostra situazione sono i più propensi a contattare per primi altre famiglie, piuttosto che i medici. I genitori spesso fanno molte ricerche. Questo è anche il motivo per cui esiste Know Rare.
Infine, so che è l'ultima cosa che vorresti fare dopo appuntamenti emotivamente estenuanti, ma cerca di organizzarti. Prendi appunti, salva i riassunti degli appuntamenti e i numeri di telefono, ecc. Non ricorderai tutto. Quando eravamo in fase di diagnosi, avevo un foglio di calcolo per ogni appuntamento con i punti chiave. Avevo una colonna in cui annotavo se ciò che sentivo durante quell'appuntamento corrispondeva ai commenti degli altri appuntamenti. Questo mi aiutava a dire: "OK, questo contraddice quello" o "Questo è in linea con quello" e mi permetteva di evidenziare più facilmente le aree di confusione o di consenso. È stato anche estremamente utile poter portare quel foglio di calcolo stampato all'appuntamento dal medico e dire: "Ecco cosa hanno detto tutti gli altri medici che probabilmente non riuscirai a capire dalla sua enorme cartella clinica. Questi sono i punti chiave che ho tratto dalle conversazioni che ho avuto e da ciò che so".
È molto più complesso in termini di organizzazione e sostegno di quanto pensassi, e ho dovuto recuperare terreno in questo senso. All'inizio ricevevamo molte informazioni che non riuscivo a tenere traccia in modo adeguato. Excel è il mio punto di forza, quindi ho scoperto che tenere traccia in questo modo mi faceva sentire a mio agio e organizzata, e rendeva il processo molto più semplice. Più recentemente, però, un papà di un bambino affetto da una malattia rara ha lanciato un fantastico sito web per aiutare in questo senso, che io uso per Avery e mio figlio Charlie, chiamato Mejo. Ora lo uso al posto di Excel.
L'organizzazione delle informazioni rende più facile l'advocacy e, come sono certa che ogni lettore sa per esperienza, a volte si tratta solo di perseverare. È davvero difficile, anche in un'istituzione così straordinaria, fare affidamento sul fatto che i medici sappiano tutto ciò su cui altri medici e istituzioni stanno lavorando. Quindi, in breve, direi di raccontare la propria storia, di ripeterla e di non aver paura di porre le stesse domande più e più volte.
Per ulteriori informazioni sul Progetto Avery e su come sostenerlo, visitate il sito TheAveryProject.com.
Per ulteriori informazioni sui test genetici, visita blog di Know Rare.
